Antes de la llegada de los españoles, esta región estaba habitada por grupos indígenas, principalmente nahuas, que se dedicaban a la agricultura y la pesca en los lagos de la zona, como el lago de Xochimilco.
Después de la conquista española, Tláhuac se convirtió en una encomienda, y sus habitantes fueron sometidos al sistema de trabajo forzado bajo el control de encomenderos. Durante la época colonial, la región experimentó un proceso de cristianización y se construyeron iglesias y capillas.
En el siglo XIX, Tláhuac se convirtió en un municipio independiente, y a lo largo de los años, experimentó un crecimiento poblacional y urbano significativo. La construcción del sistema de canales y chinampas en Xochimilco fue un elemento importante en el desarrollo de la agricultura y la economía de la región.